第八章 疾病状态下的临床药物代谢动力学特征 哈医大药学院 药剂教研室 1 本章主要内容 掌握肝病时的药动学改变； 掌握肾病时的药动学改变以及给药方案调整； 熟悉充血性心力衰竭和内分泌疾病的药动学改变； 了解肥胖者和癌症患者的药动学改变。 2 肝血流量下降 代谢酶减少或活性降低 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍 胆汁排泄障碍 侧支循环的建立 病理生理改变 药动学变化 吸收 分布 代谢 排泄 肝功能不全患者 3 第一节 肝功能异常时人体临床药物代谢 动力学 第一节 肝功能异常时人体临床药物代谢 动力学 肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素 1.CYP含量和活性下降 2.肝清除率下降 3.药物与血浆蛋白结合率降低 4.肝血流量减少 5.首关效应低下和生物利用度增加 4 肝功能障碍对药动学的影响主要是： 在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低（清除率下降） 具有首过消除效应的药物：生物利用度增大 蛋白结合降低：游离药物浓度升高 Cmax和AUC增大 药物的血浆半衰期延长 药物胆汁排泄减少、减慢 药效增强、体内蓄积 七、肝疾患用药时的注意事项 5 （一）药物的吸收减少以及生物利用度改变 肾功能障碍 尿毒症 胃炎 消化道管壁水肿 药物的吸收减少 肾功能障碍 肾脏对废物的排泄功能下降 血氨和胃内氨浓度升高 胃内容pH升高 药物的解离度发生变化 影响口服药物从胃肠道的吸收 生物利用度降低 双氢可待因：肾损害患者的AUC比正常人的AUC高70％ 一、肾脏功能异常时临床药动学的改变 6 1、蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降 （二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变 弱酸性药物 + 白蛋白： 2、诱发尿毒症的内源性物质(如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等)以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位 3、尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物的亲和力降低 7 弱碱性药物 + α1-酸性糖蛋白： 或不变 蛋白结合 降低 游离型药物升高 分布容积 1增大 如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类 （二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变 如地高辛 × 8 2不变 3降低 中毒 苯妥英钠 —— 蛋白结合率改变 治疗的总血药浓度范围: 10-20 mg/L; 治疗的游离药物浓度: 1-2 mg/L 尿毒症或低蛋白血症时对苯妥英钠血浓度(?g/mL)的影响 药物浓度 药物浓度 药物浓度 游离型1.0 蛋白结合率 5.5 消除增加 1.0 结合型9.0 4.5 4.5 总浓度10.0 10.0 5.5 降低 达稳态时 9 （三）药物的代谢发生改变 主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其消除速度发生变化。 10 肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物 可能加速、不变或减慢 肾脏疾病时可影响药物在肝脏的代谢 肝脏代谢增加，达到饱和 → 首关消除?，效应 ? Clint改变，如阿托品 活性代谢物或毒性产物在体内积聚 哌替啶（镇静、镇痛） ? 去甲哌替啶（癫痫发作） 普鲁卡因胺 ? 乙酰普鲁卡因胺（活性代谢物） （三）药物的代谢发生改变 11 肾衰 代谢产物排泄受阻 毒素潴留 生物酶活性受影响（特别是肝微粒体酶系） 影响药物代谢 肾衰 肾性贫血 组织供氧减少 影响药物氧化反应、代谢 （三）药物的代谢发生改变 12 （四）药物的排泄发生改变 经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大 经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小 主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时PK的变化 1、消除变慢、消除半衰期延长 肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄积在体内 2、Cmax和AUC增大、药理作用增强 3、易产生毒性反应 13 肾小球滤过： 肾小管分泌： 肾小管重吸收： 主动转运：有机酸转运、有机碱转运 被动转运：尿pH，尿流速率 肾血流量： （四）药物的排泄发生改变 14 减少 增加 减少 减少 a主要以原形排泄的药物 减量或延长给药间隔 b活性或毒性代谢产物主要经肾排泄的药物 减量给药 c主要通过肝脏代谢从体内清除、仅15％以下以原形由肾排泄的药物 常用剂量 （四）药物的排泄发生改变 15