※临床药物代谢动力学 应用药物代谢动力学的基本原理，研究人体对药物的作用，理解药物及其制剂在人体内的ADME规律，阐明内部因素（生理、病理和遗传）、外部因素（药物剂型、给药方式及食物等）与药效之间的相互关系。 1 本章主要内容 2 掌握：药物相互作用、药代动力学的相互作用、药物代谢性相互作用、替代作用的概念； 掌握：药物在吸收、分布、代谢、排泄过程中可能产生哪些相互作用； 熟悉：常见的药物相互作用及其机制； 了解：药物相互作用的预测。 3 定义：是指几种药物同时或前后序贯应用时药物原有的理化性质、机体对药物的作用（药物代谢动力学）、或药物对机体的作用（药效学）发生改变的现象。 ※药物相互作用（Drug Interaction） ※药代动力学的相互作用 定义：是指同时或序贯应用两种或两种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种或几种药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而影响另一种药物的血药浓度，进而改变其起效时间、作用强度或药效维持时间等，但其药理效应的类型不改变。 4 5 PK相互作用结果： 药物血浆浓度的改变。 PK相互作用环节： 吸收 分布 代谢 排泄 药代动力学的相互作用 第一节 药物吸收过程的相互作用 一、直接理化作用 （一）形成螯合物 （二）吸附 （三）灭活 二、间接作用 （一）影响胃液pH （二）影响胃肠蠕动 （三）诱导/抑制肠壁转运体 6 第二节 药物分布过程的相互作用 一、血浆蛋白结合与替代作用 （一）药物与血浆蛋白结合 游离型（可自由分布、起效，可被代谢、排泄） 药物 可逆 结合型（无活性储库） 酸性、中性药物 + 白蛋白(human serum albumin，HSA)60% 碱性药物 + α1-酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein，AGP) 脂蛋白 7 8 （一）药物与血浆蛋白结合 结合型药物的特性： 1 不呈现药理活性； 2 不能通过血脑屏障； 3 不被肝脏代谢灭活； 4 不被肾排泄 游离型药物 血浆蛋白 结合型药物 9 一种药物造成另一种药物与血浆蛋白结合下降称为替代作用。 竞争蛋白结合部位： 竞争 D1+D2+P→D1-P+D2-P 当设D1的蛋白结合力＞D2时： 置换 D2-P+D1→D1-P+D2 （二）替代作用（displacement） ※ 10 （二）替代作用（displacement） 一种药物造成另一种药物与血浆蛋白结合下降称为替代作用。 D1药 + 蛋白 D1药-蛋白 + D2药 D2药-蛋白 + D1药 D1药蛋白结合率高；D2药必须占据大多数蛋白结合位点 （二）替代作用（displacement） 11 12 临床意义： D2具备以下特性： 1 蛋白结合率高、分布容积小 2 量效曲线斜度大 3 起效快 产生结果：D2游离型药物浓度增加，疗效增强、同时毒性也可能增加 （二）替代作用（displacement） ※药物代谢性相互作用 （metabolic drug interaction） 概念：是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生相互作用，结果使疗效增强甚至产生不良反应，或疗效减弱甚至治疗失败。 第三节 药物代谢性相互作用 13 一、介导药物代谢性相互作用的酶 CYP450（cytochrome P450） 在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50% 葡糖醛酰转移酶（UGT） 黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XTO） 单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO ） 肠道菌丛酶 第三节 药物代谢性相互作用 14 二、酶的诱导作用（酶促作用）enzyme induction 三、酶的抑制作用（酶抑作用）enzyme inhibition 不可逆性抑制作用（irreversible inhibition） 可逆性抑制作用（reversible inhibition） 竞争性抑制（competitive inhibition） 非竞争性抑制（noncompetitive inhibition） 反竞争性抑制（uncompetitive inhibition） 第三节 药物代谢性相互作用 15 一、胆汁排泄过程的相互作用 Mr＞300的带极性集团的药物 机制：被动扩散 分子量、脂溶性 主动转运 P-gp、MRP2、BCRP 第四节 药物排泄过程的相互作用 16 丙磺舒抑制甲氨蝶呤在胆汁中的排泄 17 二、肾脏排泄过程的相互作用 药物在肾脏的转运可分解为: 1 肾小球滤过：游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔，结合型药物不能通过 2 肾小管分泌(排泌) ：肾小管通过两种特殊转运系统，分别将酸性药(酸性通道)与碱性药(碱性通道)分泌到肾小管管腔 3 肾小管主动重吸收：通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收 4 肾小管被动重吸收(主要形式)：在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式(取决于脂溶性)再吸收 5 不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外