第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics 一、药物的跨膜转运（transmembrane transport） 1.被动转运（passive transport） 药物通过细胞膜的方式 酸性药 (Acidic drug): HA ? H+ + A? 碱性药 (Basic drug): BH+ ? H+ + B (分子型) 简单扩散（simple diffusion） Ka = [ H+ ] [ A? ] [HA] pKa = pH - log [ A? ] [HA] [ A? ] [HA] 10 pH-pKa = 酸性药： 碱性药： pH和pKa决定药物分子解离多少 影响因素： 分子量、脂溶性、极性、解离度，pH 基本概念 离子障(ion trapping)：非离子型药物可以自由通透细胞膜的脂质层，而离子型药物被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障。 pKa：弱酸或弱碱性药物解离50%时溶液的pH值。 需载体（carrier） 饱和性（saturation） 竞争性（competition） 耗能，逆浓度差。 2.主动转运（active transport） Transfer of a drug from its site of administration to the blood stream 二、药物的体内过程（ADME系统） 1. 吸收(absorption) （1）消化道给药 （2）非消化道给药 首关消除（first pass elimination）： 首关代谢（first pass metabolism） 首关效应（first pass effect） Process by which a drug reversibly leaves the blood stream and enters the interstitial or cellular fluids of the body. Free drug ?? Bound Drug Metabolites Receptor Free ? bound Tissue Free ? bound Excretion Blood 2. 分布（distribution） （1）药物与血浆蛋白的结合率 结合型药物（bound drug） 游离型药物（free drug） （2）体内屏障 血脑屏障（blood-brain barrier） 胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye barrier） （3）其他 影响药物体内分布的因素 3．代谢（metabolism） 药物的转化（transformation） （1）代谢部位和方式： phase I： phase II： （2）代谢酶 AchE, MAO, COMT 细胞色素P450单氧化酶系统（cytochrome P450, CYP450） 酶诱导剂和酶抑制剂 4. 排泄（excretion） （1）肾脏排泄 肾小球滤过：　 肾小管分泌： 肾小管重吸收： 意义： （2）胆汁和粪便 肝肠循环 （3）其他途径 时间（d） 1. 药物消除动力学 （1）一级消除动力学（first-order elimination kinetics） （2）零级消除动力学（zero-order elimination kinetics） 三、药物代谢动力学参数 血浆药物浓度 时间 血 浆 阿 司 匹 林 浓 度 (mg/L) 时间（min） 口服和静脉注射阿司匹林659mg后的时-量曲线 AUC 三、药动学参数 2．时量曲线（time-concentration curve） (1)峰浓度（peak concentration, Cmax） (2)达峰时间（peak time, Tmax） (3)曲线下面积（area under curve, AUC） (4) 半衰期（half life, t1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 多次给药 Constant repeated administration of drugs 稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTC>Css>MEC Css-max < MTC Css-min > MEC 需4-5 half-life t1/2意义 按一级动力学消除的药物，t1/2为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响。 可以根据t1/2确定给药间隔时间。 可以反映药物在体内的消除情况。 生物利用度（bioavailability）： 绝对生物利用度 相对生物利用度 生物等效性（bioequivalence） 不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 ? AUC标准制剂) × 100% 药物到达全身血循环内的相对量和速度。 F=A/D*100% 三种不同的生物利用度 A.吸收速度快、吸收量完全 B.吸收速度与A相同，但吸收量仅为A的50% C.吸收量完全，但吸收速度为A的50% 时间（h） 3.表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd） 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。 Vd＝D／C 数学概念，并不代表具体的生理空间。 给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数