作者 : 陈楠 单位 : 上海交通大学医学院 附属瑞金医院 第八章 遗传性肾病 重点难点 遗传性肾病的遗传方式及临床表现 遗传性肾病的诊断、鉴别诊断及治疗原则 遗传性肾病的病因及发病机制 常染色体显性遗传性多囊肾病 第一节 定义 常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）是一种系统性疾病，主要病理特征为双肾广泛形成囊肿并进行性生长，最终破坏肾脏的结构和功能，导致终末期肾病（ESRD），可伴肝脏、胰腺囊肿，颅内动脉瘤、结肠憩室及心脏瓣膜缺陷等肾外表现 流行病学 ADPKD是最常见遗传性肾脏病，全世界发病率约为1/1000～1/400 ，我国大约有1500万病人 内科学（第9版） 定义及流行病学 病因 ADPKD为常染色体显性遗传性疾病，病因主要是由PKD1（85%）和PKD2突变引起，这两个基因分别编码多囊蛋白-1（polycystin-1，PC-1）和多囊蛋白-2（polycystin-2，PC-2）。生理状态下，PC-1和PC-2相互作用，形成多囊蛋白复合体并共同表达在肾小管细胞纤毛上，发挥正常功能，参与调节细胞周期、分裂及凋亡等生物学过程 发病机制 发病机制未完全阐明。目前认为胚胎期从亲代遗传的PKD1和PKD2基因杂合子突变（生殖突变）不足以发病，在感染、中毒等后天环境因素的“二次打击”下，杂合子正常等位基因也发生突变（体细胞突变）时才引起囊肿发生。此时，多囊蛋白复合体功能障碍将改变肾小管上皮细胞纤毛介导的信号传导，促进囊肿形成，同时肾间质炎症纤维化，血管硬化，最终引起ESRD 内科学（第9版） 病因及发病机制 ADPKD病程长，进展慢，多数病人在30岁以后出现临床症状。该病临床表现多样，主要包括肾脏表现和肾外症状 肾脏表现 囊肿形成 主要结构异常，初期仅少数小囊肿，随年龄增长，囊肿体积和数目逐渐增加，肾脏体积也逐渐增大。部分病人可在腹部触及肿块（增大的肾脏），质地硬，表面呈结节状，随呼吸移动 疼痛 背部或肋腹部疼痛是最常见的早期症状之一 ，急性疼痛或疼痛突然加剧提示囊肿破裂出血、结石或血块引起的尿路梗阻或合并感染（常伴发热），慢性疼痛多由增大的肾脏或囊肿牵拉肾包膜、压迫邻近器官所致 内科学（第9版） 临床表现 肾脏表现 高血压 较常见，是促进肾功能恶化的主要危险因素 尿检异常 蛋白尿一般<1g/24h，血尿多为自发性，也见于剧烈运动或创伤后 感染 泌尿道和囊肿感染，引起ADPKD病人发热的首要病因，主要表现为膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染和肾周脓肿，逆行性感染为主要途径 内科学（第9版） 临床表现 内科学（第9版） 临床表现 肾外表现 囊性病变 可累及肝脏、胰腺、脾脏、卵巢及蛛网膜等器官。其中肝囊肿最常见，大多数病人无症状，少数可表现为疼痛、囊肿感染和出血 非囊性病变 心脏瓣膜异常、结肠憩室和颅内动脉瘤，其中颅内动脉瘤危害最大，发生率随年龄增长而增加，一旦破裂导致蛛网膜下腔出血或颅内出血时可出现剧烈头痛、癫痫发作等，是病人早期死亡的主要原因 内科学（第9版） 诊断 家族史 临床表现 影像学检查 遗传性检测 内科学（第9版） 家族遗传史 约60%ADPKD病人有明确家族史 典型的常染色体显性遗传，即男女发病率相等，父母一方患病，子代发病概率为50% 内科学（第9版） 临床诊断标准 主要标准 肾皮、髓质弥漫散布多个液性囊肿 明确的ADPKD家族史 次要标准 多囊肝、肾功能不全、腹壁疝、心脏瓣膜异常、胰腺囊肿、脑动脉瘤、精囊囊肿 符合两项主要标准及一项次要标准，临床即可确诊。如仅有第一项主要标准，则需要符合三项以上的次要标准，才能确诊 内科学（第9版） 影像学检查 超声检查 敏感性高，无放射性、无创伤，经济、简便，是首选的诊断方法。肾脏体积明显增大，肾内多个大小不等的囊肿与肾实质回声增强是ADPKD三个主要表现 CT和MRI 分辨率高，特别在囊肿出血或感染时，可提供有价值的信息。MRI还可通过计算囊肿与正常肾组织截面积比值，敏感地反映疾病进展 内科学（第9版） 遗传学诊断 症状前和产前诊断 植入前诊断 无明确家族遗传史而与其他囊肿性疾病鉴别困难者 内科学（第9版） 鉴别诊断 常染色体隐性多囊肾病（ARPKD） 起病早，多于婴幼儿期发病，合并先天性肝纤维化，导致门静脉高压、胆道发育不全等。可行肝脏超声、肝活检鉴别，突变基因检测可确定诊断 多囊性肾发育不良 婴儿最常见，双侧病变难以存活。鉴别较易，发育不良的一侧肾脏布满囊肿，无泌尿功能，健侧肾脏可无囊肿 单纯性肾囊肿 老年人多见，无家族史，肾脏体积正常，典型肾囊肿为单腔，位于皮质，无肝、肾外表现。一般无症状，良性病程 内科学（第9版） 鉴别诊断 获得性肾囊肿 见于长期血液透析病人，无家族史，常无临床症状，需警惕囊肿并发恶性肿瘤 内科学（第9版） 治疗 治疗原则 对症处理、预防和治疗并发症、延缓囊肿生长和肾功能进行性恶化速度。进入ESRD时，则进行肾脏替代治疗 一般治疗 限制咖啡因摄入，高血压时低盐饮食，病程晚期推荐低蛋白饮食，根据口渴程度饮水，避免应用肾毒性药物。早期无需改变生活方式或限制体力活动。当囊肿较大时，应避免剧烈的体力活动和腹部受创，以免囊肿破裂出血 内科学（第9版） 治疗 对症治疗 疼痛 急性疼痛针对病因进行治疗。慢性疼痛，程度轻者或一过性疼痛卧床休息并观察，如疼痛持续或较重按止痛阶梯序贯药物治疗，仍不能缓解可考虑囊肿穿刺硬化、囊肿去顶减压术及多囊肾切除术 出血 多为囊肿出血所致，呈自限性，轻者绝对卧床休息、止痛、多饮水。出血量大、保守疗法效果差可行选择性血管栓塞或出血侧肾脏切除 高血压 首选RAAS阻断剂。血压控制目标值为130/80mmHg，应根据合并症等情况个体化。顽固性高血压常需联合应用多种降压药，甚至考虑肾囊肿去顶减压术或肾脏切除术