I
成纤维生长因子受体4在胃癌中作用的功能研究
及其抑制剂和5-Fu作用机制
摘要
胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，其在亚洲的发病率高于其他几个洲。
在我国胃癌的发病率和死亡率也都非常高。但是，我国早期胃癌的发现率约20%，
且其常在癌症晚期或者因转移性胃癌而被发现。因此，我国多为进展期胃癌，
并且预后比较差，常需要以手术治疗为主，放化疗等为辅的综合治疗手段。目
前，胃癌的辅助化疗、姑息化疗的方案很多，其中以铂类和氟尿嘧啶为一线药
物，如顺铂+氟尿嘧啶，氟尿嘧啶+奥沙利铂，DCF,ECF等，但其生存时间并不理
想。近年来，靶向药物在胃癌的治疗中成为一大热点。由于胃癌的发生发展是
一个具有多因素、多阶段和多种基因共同参与的过程，因此其发病机制并不清
楚，目前除了赫赛汀外，多数药物在胃癌研究中并未取得突破。所以寻找新的
靶基因，阐明胃癌的发生发展机制对治疗胃癌有重要的作用。
成纤维生长因子(FGFRs)是免疫球蛋白基因超家族成员，分布在多种细胞膜
上。近年来，关于FGFR家族分子在不同肿瘤中的报道日益增多，其中以FGFR4
多肽性位点Gly388Arg研究最多。部分研究者认为，FGFR家族在恶性肿瘤诊治
方面有广阔的应用前景。但迄今为止，FGFR4在胃癌中的研究很少。FGFR4在常
见的恶性肿瘤如胰腺癌、横纹肌肉瘤、乳腺癌以及肾细胞癌中均呈高表达。
迄今发现的20多种成纤维生长因子（FGF）中有10个能与FGFR4结合，其
中仅有FGF19与FGFR4特异性结合。FGFR4激活后能够使FGF19促进肝细胞增殖，
诱导肝癌形成。一些报道显示PD173074（简称PD）与FGFR家族有很好的亲和
力和选择性，并且PD能够抑制肝癌细胞增殖。部分研究证明，PD能够逆转FGF19
特异性的刺激AFP产量增加，从而推测PD能够抑制FGFR4的活性。
由于目前FGFR4在胃癌中的研究比较少，因此本课题着重探讨FGFR4在胃
癌发生发展中的作用，为胃癌的早期诊断以及预后，基因治疗提供强有力的理
论依据。
本实验通过体内体外功能学实验检测FGFR4在不同来源胃癌细胞系中的生II
物学特性的表达异同，探讨成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）在胃癌（GC）
的功能，并探讨FGFR4针对胃癌治疗的价值。通过慢病毒构建FGFR4过表达细
胞株，用于裸鼠胃癌模型的建立，进行体内体外相关实验，检测不同FGFR4表
达组的成瘤情况。利用5-Fu和PD173074单药或联合，干预慢病毒处理的细胞
株，进行体外相关实验，探讨两药联合后对胃癌生物学行为的影响和机制，更
全面的研究FGFR4在胃癌发生发展中的作用，为PD173074应用于胃癌临床治疗
提供依据，为胃癌的预后提供新的评价指标。
第一部分成纤维生长因子受体4在胃癌中作用的功能研究
第一章纤维生长因子受体4在胃癌细胞系中作用的功能研究
背景与目的：
胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，在我国，早期胃癌的发现率约20%，
常在癌症晚期或者因转移性胃癌而被发现。我国多为进展期胃癌，并且预后比
较差，常需要以手术治疗为主，放化疗等为辅的综合治疗。目前，胃癌的辅助
化疗、姑息化疗的方案很多，其中以铂类和氟尿嘧啶为一线药物，如顺铂+氟尿
嘧啶，氟尿嘧啶+奥沙利铂，DCF,ECF等，但其生存时间并不理想。近年来，靶
向药物在胃癌的治疗中成为一大热点。但除了赫赛汀外，多数药物在胃癌研究
中并未取得突破。所以寻找新的靶基因，阐明胃癌的发生发展机制对治疗胃癌
有重要的作用。成纤维生长因子(FGFRs)是免疫球蛋白基因超家族成员，分布在
多种细胞膜上。近年来，关于FGFR家族分子在不同肿瘤中的报道日益增多，其
中以FGFR4多肽性位点Gly388Arg研究最多。部分研究者认为，FGFR家族在恶
性肿瘤诊治方面有广阔的应用前景。但迄今为止，FGFR4在胃癌中的研究很少。
本研究旨在通过慢病毒载体介导，构建成FGFR4过表达细胞株，研究FGFR4对
胃癌细胞系增殖能力，侵袭能力，凋亡的影响。检测不同处理组效应蛋白表达
的变化，探讨FGFR4对胃癌细胞生物学行为影响的机制。
。。。。。。以上简介不含段落格式